Veritsushaigused ehk verejooksu peatumise häired võivad olla kaasasündinud või eluajal omandatud. Omandatud veritsusi põhjustavad näiteks ravimid ja autoimmuunhaigused. Kaasasündinud veritsushaigusi tuntakse koondnime hemofiilia all.

Veritsuse peatamiseks käivitub organismis bioloogiliste ja biokeemiliste reaktsioonide jada. Olulisemad komponendid selles jadas on vereplasma hüübimisfaktorid ja trombotsüüdid (Joonis 1. Vere hüübimine). Piltlikult võib hüübimissüsteemi kujutada kaskaadina, kus veresoone vigastusele järgneb hüübimisfaktorite järjestikune aktiveerimine, mis lõpeb stabiilse trombi moodustamisega (Joonis 2. Hüübimisfaktorite aktiveerimine). Hemofiiliahaigetel on aga üks hüübimisfaktor selles kaskaadis puudu, mistõttu veritsus ei peatu (Joonis 3. Hüübimisfaktorite aktiveerimine hemofiilia haiguse korral). Hemofiilia nime all tuntakse gruppi veritsushaigusi: hemofiilia A, hemofiilia B ja von Willebrandi tõbi. Hemofiilia A ehk klassikalise hemofiilia puhul on tegemist VIII hüübimisfaktori, hemofiilia B korral aga IX hüübimisfaktori puudusega. Von Willebrandi haigust iseloomustab hüübimissüsteemi valgu von Willebrandi faktori defekt ja trombotsüütide funktsiooni häire.


Ajalugu
Hemofiiliat on kirjeldatud juba antiikajal. Esimesi teateid on leitud endise Babüloonia territooriumilt Talmudist 1500 aastat tagasi. Kuulus meditsiini käsiraamat "Al-Tasrif", koostatud X sajandil Moorishi arsti Khalaf Ibn Abbas Abuas-Kasim'i (Albucaisi) poolt, sisaldab samuti sissekandeid veritsustõvest. Hemorraagiate kerge tekke tõttu tunti haigust haemorrhaphiliana kuni 1800-ndate aastate alguseni, kui Schönlein võtti kasutusele haemophilia nime. Üldsusele sai hemofiilia tuntuks Inglise Kuninganna Victoria (1819-1910) järglaste kaudu ning seepärast nimetatakse teda ka kuninglikuks haiguseks.


Pärilikkus
Hemofiilia A ja B on sugukromosoomiga X seotud pärilikud haigused, mistõttu haigust põevad mehed. VIII ja IX hüübimisfaktori geenid asuvad X-kromosoomis (Joonis 4. Hemofiilihaige isa järglased). Meestel on üks Y-kromosoom ja üks X-kromosoom. Kui viimases olev hüübimisfaktori geen ei ole korrektne, areneb inimesel hemofiilia. Sõltuvalt hüübimisfaktori geeni defektist, faktorit kas ei sünteesita üldse, sünteesitakse vähem või sellisel kujul, mis ei ole võimeline oma rolli hüübimisüsteemis täitma. Hemofiiliahaige pojad on terved (Joonis 4. Hemofiiliahaige isa järglased), kuid tütred on haiguse edasikandjateks, sest nad omavad ühte X-kromosoomi defektse hüübimisfaktori geeniga isalt ja teist X-kromosoomi korrektse geeniga emalt. Hemofiiliakandjatel on 25% tõenäosusega järglaseks haige poeg või kandjast tütar (Joonis 5. Hemofiiliat edasi kandva ema järglased). Hemofiiliahaige isa ja hemofiiliat edasi kandva ema tütred võivad pärida defektse geeni emalt või isalt või mõlemalt. Viimasel juhul avaldub hemofiilia ning sageli on tegemist raske vormiga. Terve poja sündimise tõenäosus on 25% (Joonis 6. Hemofiiliat edasi kandva ema järglased) . Hemofiiliahaige ema on väga haruldane, kuid ravi võimaluste suurenemisel võib osutuda võimalikuks hemofiiliat põdeval naisel ka järglaste saamine. Järgnevatel joonistel on illustreeritud võimalikke geneetilise info edasikandumise võimalusi järglastele kui ema on hemofiiliahaige ja isa on terve või isa on ka hemofiiliahaige (Joonis 8. Hemofiiliahaige ema ja terve isa järglased. Joonis 7. Hemofiiliahaige isa ja hemofiiliahaige ema järglased). Antud juhtumid on siiski üliharvad ning pigem teoreetiliselt võimalikud.
Hemofiilia haiguse kahtluse korral perekonnas on soovitav teostada uuringud, mis kinnitavad kas tegemist on hemofiilia edasikandlusega või mitte. Hemofiilia edasikandjate hulgas eristatakse obligatoorset ja võimalikku kandlust. Obligatoorsed kandjad on need naised 1) kellel on kaks või enam hemofiiliahaiget last, 2) kellel on hemofiiliahaige poeg ja emapoolses suguvõsas on diagnoositud hemofiilia, 3) kellel on hemofiiliahaige poeg ja tütar, kellel on diagnoositud hemofiilia edasikandlus (defektne FVIII geen), 4) kelle vend on hemofiilihaige ja kellel on üks hemofiiliahaige poeg. Obligatoorsete kandjate korral haiguse edasikandmise kinnitamiseks spetsiifiliste analüüside tegemine ei ole vajalik, sest defektse geeni olemasolu on juba tõestatud. Prenataalseks (sünnieelseks) diagnostikaks on siiski vajalik teada faktor VIII geeni defekti igal konkreetsel juhul. Võimalikud kandjad on need 1) kellel on üks hemofiiliahaige poeg, 2) kellel on hemofiiliahaige vend (või vennad), 3) kelle emapoolsetel sugulastel on diagnoositud hemofiilia. Võimalike kandjate diagnoosimine on keeruline ning 99% täpsusega on võimalik seda teha ainult konkreetse defekti leidmisel faktor VIII geenis. Hemofiilia kandjatele on samuti iseloomulikud hematoomide kerge teke, ninaverejooksud, pikaajalised menstruaalverejooksud. Tavaliselt piisab siiski suu-kaudsete kontratseptiivide (beebi-pillid) manustamisest, et normaliseerida FVIII või FIX tase vereplasmas ning see hoiab ära veritsuste tekke. Operatsioonide korral võib olla vajalik FVIII või FIX kontsentraadi manustamine, kuid indiviiditi on annus erinev ja vajab spetsiaalset jälgimist (FVIII või FIX aktiivsus vereplasmas). Hambaekstraktsiooni korral piisab traneksaamhappe manustamisest (tabletid) või tsükloaminokapronhappe manustamisest (tabletid) või suu loputamisest nimetatud lahustega. Mõlemad substantsid on samuti efektiivsed ninaverejooksu peatamiseks.


Haiguse tunnused
Hemofiilia korral esinevad verejooksud haavadest, sisemised verejooksud lihastesse ja liigestesse (Joonis 9. Verejooksude lokalisatsioon). Traumade ja vigastuste tagajärjel tekkinud veritsused panevad lapsevanemaid närveerima ja kiirelt tegutsema ning seetõttu diagnoositakse hemofiilia raskemad vormid tavaliselt juba esimestel eluaastatel. Kuna hemofiiliahaigetel on üks hüübimisfaktor puudu, siis verejooksu korral stabiilne tromb ei moodustu ja verejooks ei peatu. Veritsuse kujunemisel eristatakse mitut faasi. Algusfaasiks on "aura": ebamäärane soojus- või kipitustunne, ärevus, rahutus. Varieerudes indiviiditi, võib see faas kesta kuni 2 tundi. Sellele järgneb kerge ebameeldivustunne, väheneb liigese liikuvus, tekib valu, paistetus, kuumenemine. Lõpuks liigese liikuvus väheneb veelgi ning areneb hemartroos (veri koguneb liigesesse) või hematoom (veri koguneb lihasesse). Kurgu, kolju, kõhu ja kubeme piirkonna veritsuste korral või verejooksu kahtluse korral nendes piirkondades tuleb viivitamatult pöörduda haiglasse (Joonis 11. Eluohtlikud verejooksud). Kui hematoom püsib liigeses liiga kaua või tekib korduvalt, siis muutub liigesekapsel, millega kaasneb liigese liikuvuse piiratus. Hemartrooside ja hematoomidega kaasneb tugev valu, mis on tingitud hematoomi rõhumisest lihasele, liigestele, närvilõpmetele ja teistele kudedele. Kroonilist artriitilist valu põhjustavad aga anatoomilised muutused liigestes (Joonis 10. Liigeses toimunud muutused).


Ravi
Hemofiiliahaigete ravi on komplekse hõlmates hematoloogi, pediaatri, ortopeedi, stomatoloogi, reumatoloogi, psühholoogi ja geneetiku tööd. Kõige olulisem on asendusteraapia, mis seisneb puuduva hüübimisfaktori manustamises. Hüübimisfaktori kontsentraadid (lüofiliseeritud preparaat, mis sisaldab ainult konkreetset hüübimisfaktorit) valmistatakse vereplasmast (Joonis 12. Vereplasmast preparaadi valmistamine) või rekombinantsel DNA meetodil ning neid manustatakse ainult veeni. Hemofiilia A puhul manustatakse VIII hüübimisfaktori kontsentraati, hemofiilia B korral aga IX faktori kontsentraati. Ühe veritsuse raviks hemofiiliahaigel kulub keskmiselt 2000 rahvusvahelist ühikut (IU) faktori kontsentraati ning aastane minimaalne vajadus on 20 000 IU. Eestis on registreeritud 34 hemofiilia A haiget ja 3 hemofiilia B haiget.
Hemofiiliahaigete asendusteraapia õigeks põhimõtteks on: "Kui tunned, siis manusta!". Selle järgi toimides kulub palju vähem faktori kontsentraate ja ravi on efektiivsem kui toimides põhimõtte järgi "Oota ja vaata!". Seetõttu peavad hemofiiliahaige ravimid olema alati kiirelt kättesaadavad nii kodus, tööl kui ka reisidel. Loomulikult peab haige või keegi pereliikmetest oskama hüübimisfaktori kontsentraati süstimiseks ette valmistada ja veeni manustada. Kodune vajadusel tehtav asendusteraapia omab mitmeid eeliseid. Verejooksud peatatakse võimalikult kiirelt varajases staadiumis ning seetõttu ei pea haige kannatama valu, manustama valuvaigisteid ja võtma ette teekonda haiglasse. Väheneb töölt ja koolist puudumiste arv, samal ajal aga suureneb inimese võime võtta osa sotsiaalsest elust ning tunda ennast rohkem sõltumatuna. Kodune asendusteraapia suurendab haige ja pereliikmete vastutust ja kohusetunnet. Raskemate hemofiilia vormide korral ainult verejooksude ravist ei piisa. Eriti energilistel lastel esineb veritsusi nii sageli, et sellisel juhul oleks vajalik veritsusi ennetada. Selleks manustatakse hüübimisfaktori kontsentraati profülaktiliselt 2-3 korda nädalas ja see võimaldab elada täisväärtuslikku elu. Kahjuks on hüübimisfaktori kontsentraadid väga kallid ning ainult üksikud raskemad haiged Eestis saavad neid kasutada ka kodus. Teised peavad veritsuste korral pöörduma haiglasse (Tallinna Keskhaigla ja Lastehaigla, Tartu Ülikooli Kliinikumi Lastekliinik ja Sisekliinik).


Komplikatsioonid
Hüübimisfaktorite kontsentraadid valmistatakse inimese vereplasma fraktsioneerimisel ning tänapäeval on eesmärgiks toota võimalikult kõrge puhtusastmega preparaate, mis sisaldaks ainult konkreetset hüübimisfaktorit. Kuna toorainena kasutatakse inimese vereplasmat, siis on oht üle kanda veres olevaid ja paljunevaid viirusi. Ohtlikumad neist on inimese immuundefitsiidi viirused (HIV-1, 2), mis põhjustavad AIDS-i, hepatiit B ja C viirused, parvoviirus B19 ja mitmed teised. Seetõttu on plasmaproduktide tootmisel oluline viiruste inaktivatsioon, mis peab tagama vereplasmas olnud viimsegi viiruse hävimise. Loomulikult sõltub meetodi efektiivsus lähteplasmas olnud viiruste hulgast. Doonorite selektsioon peab tagama vereplasma maksimaalse puhtuse. Doonori eneseteadlikkusest ja südametunnistusest sõltub teiste inimeste eluaegne saatus. Vereplasma korralik testimine, kasutades kaasaegsamaid testsüsteeme kõigile tuntud viirustele, kõrgetasemeline tööstuslik tootmine ning efektiivne viirusinaktivatsioonimeetod peavad kindlustama hemofiiliahaigetele maksimaalselt ohutud hüübimisfaktori preparaadid.



Von Willebrandi haigus

Von Willebrandi haigus on enamlevinud pärilik hemostaasi defekt esinemissagedusega 0,83% elanikkonnast, mis erinevalt hemofilia A ja B haigusest esineb nii meestel kui naistel. Haiguse põhjuseks on defektne hüübimissüsteemi valk - von Willebrandi faktor. Von Willebrandi faktoril on mitu olulist rolli. Ta vahendab trombotsüütide sidumist veresoone seinale vigastuse kohas ja trombi teket ning vereplasmas tsirkuleerib kompleksis VIII hüübimisfaktoriga, olles viimase transportijaks ehk kandjaks. Defekt von Willebrandi faktoris võib olla nii kvalitatiivne kui ka kvantitatiivne ning sõltuvalt sellest eristatakse von Willebrandi haigusel erinevaid tüüpe, mida ravitakse erinevalt. 1 tüübi korral on faktori kvantitatiivne defekt, sest von Willebrandi faktori tase on vähenenud. 2 tüübi puhul von Willebrandi faktor ei tööta aga nii nagu tarvis. 3 tüübi korral võib esineda ka VIII hüübimisfaktori vähesus, sest kandja valku von Willebrandi faktorit vereplasmas peaaegu ei ole.


Ajalugu
Esmakordselt kirjeldati seda 1926. aastal Erik von Willebrandi poolt, kelle nime järgi haigust ka kutsuma hakati. Helsinki arst Erik von Willebrand leidis unikaalse haiguse, mis ei olnud sarnane hemofiilia A ega ka trombotsüütide funktsiooni häiretega, mida oli juba siis kirjeldatud. Dr. Willebrandi haiged elasid Ahvenamaal, kus oli suhteliselt kinnine territoorium ja esines palju sugulaste-vahelisi abielusid. Haigust põdesid ka naised. Menstruaalverejooksud olid sagedamini surma põhjuseks. Labori testid näitasid trombotsüütide funktsiooni häiret. Hiljem leiti, et haigetel on ka madal VIII hüübimisfaktori tase. Krüopretsipitaadi manustamine nendele haigetele vähendas või peatas verejooksu. Arvati, et haiguse põhjuseks on valk, mis sadeneb koos FVIII-ga krüopretsipitaadi valmistamisel vereplasmast, kuid mis on väga oluline hemostaasi saavutamisel. Nüüd me teame, et haigetel käituvad trombotsüüdid teistmoodi, sest ei ole piisavalt VIII faktorit ja sellega kompleksi moodustavat valku, von Willebrandi faktorit.


Pärilikkus
Igas keha rakus on 23 paari kromosoome, seega on neid kokku 46. 22 paari on autosoomid ja viimane paar 23. paar on sugukromosoomid X ja Y. 22 paari autosoome on samad nii naisel kui mehel, kuid sugukromosoomid on erinevad. Naisel on kaks X kromosoomi, kuid mehel üks Y kromosoom. Kas defektne geen asub autosoomis või sugukromosoomis mõjutab haiguse levikud perekonnas. Klassikalise hemofiilia geen näiteks asub X-kromosoomis ja seetõttu tema ekspressioon ja pärilikkus on seotud inimese sooga. Von Willebrandi faktorit produtseeriv geen asub aga autosoomis. Tema pärilikkuse muster ei sõltu soost; haigestuvad nii naised kui ka mehed ja naistel esineb samuti raskeid vorme. Erinevalt hemofiilia A ja B korral von Willebrandi haigust põevad nii mehed kui ka naised (joonis 1), sest von Willebrandi faktori geen ei asu sugukromosoomis. Tüübid 1 ja 2 kantakse edasi järglastele dominantse pärilikkuse mehanismi kaudu. See tähendab, et inimesel, kellel on üks defektne geen, see haigus ka avaldub. Tüüp 3 aga retsessiivsel teel, mis nõuab kahe defektse geeni olemasolu haiguse avaldumiseks.

Autosomaalne dominantne
Selle vormi korral esinevad tavaliselt suured veritsused mitmel pereliikmel. Haigus antakse edasi vanemalt ühele või mitmele lapsele ja sageli leitakse vanavanem või onu või tädi, kellel on sarnased veritsusprobleemid. Kahjuks alati ei ole võimalik leida perekonnas eelnevaid juhtumeid. Ebanormaalne geen võib ilmuda haigel esimest korda tänu uuele mutatsioonile või geneetilise materjali muutusele. Sellegipoolest haige annab oma geeni edasi oma lastele ja need omakorda oma lastele.
Mõnedes perekondades on võimalik leida haigeid väga mitmetes generatsioonides. Tüüpiline perekonna ajalugu autosomaalsest von Willebrandi haigusest on illustreeritud joonisel 13, näidates 6 haige indiviidi 3 eri generatsioonis. Sellist tüüpi pärilikkuse korral on haigel 50% võimalus haigus oma igale lapsele edasi anda.

Autosomaalne retsessiivne
Mõned haiged raske von Willebrandi haiguse vormiga (tüüp3) ei oma perekonnas teisi haigeid. Sellisel juhul on haigus edasi antud kandja vanemate poolt, kellest mõlemal ei pruugi olla tõsiseid veritsusprobleeme, oma lapsele, kes aga põeb rasket vormi. Seda pärilikkuse vormi nimetatakse autosomaalne retsessiivne. Selle tüübi korral 2 kandjat vanemat omavad iga lapse sünnil 25% võimalust saada normaalne terve laps, 25% võimalus saada haige laps ja 50% võimalus saada laps, kes kannab edasi geeni defekti. Raskesti haige indiviidi enda lapsed ei ole raskesti haiged (kui ei ole kaaslane samuti VWD defektse geeni kandja). See tüüp on illustreeritud joonisel 2.


Haiguse tunnused
Von Willebrandi haiguse tunnused on seotud trombi moodustamise defektiga. Haigetel tekivad kergelt verevalumid, esinevad limaskesta verejooksud (eriti iseloomulikud on ninaverejooksud), hambaravi ja operatsioonijärgsed veritsused, naistel ebanormaalselt tugevad või pikaajalised menstruaalperioodid. Viimased võivad kergematel juhtudel olla ainukeseks iseloomulikuks haiguse tunnuseks. Liigeste verejookse esineb harva. Von Willebrandi haigust diagnoositakse mistahes vanuses, vastsündinust kuni täiskasvanuni.
Esineb suur varieeruvus raskusastmes erinevates perekondades; erinevatel inimestel samas perekonnas; erinevatel ajaperioodidel samal inimesel. Paljudel on verejooksud niivõrd harvad ja kerged, et tegelikult ei põhjusta haigus erilisi probleeme, teistel aga esinevad eluohtlikud verejooksud eriti suurte vigastuste ja operatsioonide järel.
Kui arstil on kahtlus von Willebrandi haigesele, siis tehakse vastavad analüüsid laboris, et seda diagnoosi kinnitada ja täpsustada haiguse tüüp. Kõige sagedamini teostatavam analüüs on veritsusaja määramine ja mitmete hüübimisfaktorite funktsiooni ja sisalduse määramine haige vereplasmas. Veritsusaeg on test, mille puhul tehakse väike sisselõige nahale käevarrel ja mõõdetakse aeg, mis on vajalik, et veritsus peatuks. Kuna trombotsüüdid von Willebrandi haiguse korral ei agregeeru vigastuse kohale nagu tervel inimesel, siis verejooksu peatumine on pikaajalisem protsess isegi nii väikese sisselõike korral (Joonis 1. Vere hüübimine).
Paljudel haigetel von Willebrandi haigusega on nii veritsusaeg kui ka hüübimisfaktorite sisaldus alla normi. Kahjuks mõnede laborianalüüside tulemused võivad muutuda erinevatel ajahetkedel võetud proovides ja seetõttu arst palub sageli analüüse korrata. Analüüse korratakse ka põhjusel , et teiste ravimite mõju (aspiriini kasutamisel on veritsusaeg pikenenud ja trombotsüütide funktsioon häiritud). Seega von Willebrandi haiguse diagnoosimisel on vajalik olla kannatlik nii haigel kui ka arstil.
Praegusel hetkel ei ole siiski võimalik raseduse ajal määrata, kas loode on haigestunud või mitte. Sellised testid on kasutusel teiste pärilike haiguste korral, kuid von Willebrandi haiguse puhul veel mitte. Kuna haigestuvad nii mehed kui ka naised, siis soo määramine lootel ei oma mingit tähtsust erinevalt hemofiilia korral. Tulevikus on siiski lootus pre-nataalseks diagnostikaks, sest uuringud on paljutõotavad.


Ravi
Ravi on indiviiditi erinev ja sõltub von Willebrand haiguse tüübist. Üheks võimaluseks naistel on hormoonteraapia. Suu kaudu manustatavad kontratseptiivid (rasestumisvastased preparaadid) on väga efektiivsed, sest nad suurendavad II, VII, VIII X hüübimisfaktorite ja von Willebrandi faktori taset vereplasmas. Seetõttu on nad väga efektiivsed menstruaalperioodide korral kui ka teiste veritsuste ravis. Samuti on see sobiv ravi hemofiilia A kandjatele, kellel esineb veritsusi tänu ühele defektsele geenile. Kvalitatiivse von Willebrandi faktori defektiga naistel see nii efektiivne ei ole, sest hormoonide tõttu von Willebrandi faktori tase suureneb, kuid pärilikku struktuuri defekti ei kompenseerita. Veritsuste peatamiseks tuleb sellisel juhul kasutada teisi võimalusi. Desmopressiini (DDAVP) manustatakse naha alla, veeni või ninaaerosoolina ning ta suurendab VIII hüübimisfaktori ja von Willebrandi faktori vabanemist depoodest ning on seetõttu eriti efektiivne I tüübi korral. Vähem kasulik on aga II tüübi puhul ning III tüübi korral efekti ei oma. III tüübi esinemisel ja suurte veritsuste peatamiseks kasutatakse neid VIII hüübimisfaktori kontsentraate, mis sisaldavad ka von Willebrandi faktorit.


Komplikatsioonid
Komplikatsioonide esinemist on kirjeldatud raske von Willebrandi haigetel. 3. tüübi korral võivad tekkida von Willebrandi faktori vastased antikehad, kuid nende tekke tõenäosus on väga harv. Teised risked ja ohud on sarnased hemofiiliahaigete ravimisel tekkinud komplikatsioonidega, eriti kui kasutatakse plasmast valmistatud preparaate asendusteraapias. Vereplasma preparaatide kasutamisel on risk nakatuda viirustega. Ehkki enamus farmaatsiafirmasid kasutab kahte erinevat viiruste inaktivatsioonimeetodit, doonorite selektsiooni ja lähtematerjali korralikku testimist, ei ole siiski välistatud, et kõik viirused on kahjutustatud. Kasutaja võib nakatuda ka antud hetkel veel tundmatute viiruste ja mitmesuguste teiste vereplasmas leiduvate substantsidega, mis võivad avalduda alles aastate möödudes (näiteks prioonid, mis põhjustavad CJD).